Dominique Blanc se forme au cours Florent, puis intègre la première Classe Libre de l’école et étudie notamment auprès de Pierre Romans. En 1981, Patrice Chéreau lui offre un rôle dans Peer Gynt d’Ibsen, qui marque le début d’une collaboration fructueuse, au cinéma – La Reine Margot et Ceux qui m’aiment prendront le train, pour lequel elle reçoit le César de la meilleure actrice dans un second rôle –, comme au théâtre – La Douleur de Marguerite Duras qui lui vaut le Molière de la meilleure comédienne en 2010. Au théâtre, elle joue entre autres sous la direction de Luc Bondy (Terre étrangère), Antoine Vitez (Le Misanthrope, Anacaona) et Deborah Warner (Une maison de poupée d’Ibsen, Molière de la meilleure comédienne pour son rôle de Nora Helmer). Elle poursuit en parallèle une carrière tout aussi prolifique au cinéma aux côtés de réalisateurs tels que Claude Chabrol, Régis Wargnier (Indochine, César de la meilleure actrice dans un second rôle), Louis Malle (Milou en mai, César de la meilleure actrice dans un second rôle), Michel Piccoli... À l’opéra, elle se produit, comme récitante, dans Perséphone de Stravinski par Peter Sellars et dans La Flûte enchantée de Mozart dirigée par Marc Minkowski et mise en scène par La Fura dels Baus. Elle entre à la Comédie-Française en tant que pensionnaire le 19 mars 2016.